Galnac Oligonucleotides(Galnac-siRNA, Galnac-ASO, Galnac-microRNA)

去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, ASGPR）是肝细胞特异性表达的一种内吞型受体，近年来利用ASGPR的高亲和性配体N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）作为靶向分子，在寡核苷酸药物（siRNA, ASO, microRNA）的肝靶向递送方面取得了突破性进展。贝信生物可以根据客户需求提供各种寡核苷酸与Galnac的偶联物。

1. Galnac-siRNA

GalNAc-siRNA是糖类化合物与siRNA形成的单缀合物。GalNAc是唾液酸受体（ASGPR）的靶向性配体，其与肝脏表面细胞具有较高的亲和力及迅速内化能力，从而实现该类siRNA缀合物特异性结合膜蛋白进入胞内。研究中发现，当GalNAc-siRNA单缀合物单次给药剂量为1mg/mL时，皮下注射就可以实现对肝脏特定靶基因的有效沉默，沉默效率超过脂质纳米颗粒包载的siRNA。该类siRNA缀合物在涉及基因过表达的肝脏相关疾病治疗中具有很好的应用潜力。

经过多年持续的研发，美国阿尔尼拉姆医药品有限公司（Alnylam Pharmaceuticals Inc.）在利用GalNAc/ASGPR这种给药机制方面取得了突破性的进展。从其公开的文献与专利可以看到，其开发的GalNAc缀合的siRNA分子，三个触角之间的距离分别为15 Å、20 Å、25 Å，与ASGPR的亲和性很高（解离常数(Kd) = 2.7 nM）。他们比较了静脉给药与皮下给药两种给药方式，发现皮下给药的效果更好。基于此GalNAc缀合给药技术，Alnylam公司开发了一系列siRNA药物品种，包括ALN–TTRsc（治疗淀粉样病变）、ALN–AT3（治疗血友病和罕见出血障碍）、ALN-CC5（治疗补体介导的疾病）、ALN-AS1（治疗肝脏卟啉症）、ALN–PCSsc（治疗高胆固醇血症）、ALN-HBV（治疗乙肝）、ALN-AGT（治疗妊娠期高血压，包括子痫前期）等其它项目。

表1 Galnac-siRNA candidates in development pipeline

2. Galnac-ASO

早期的应用研究中，研究者已有将GalNAc应用于反义核酸（ASO）的递送研究。最近，反义核酸制药领域领先的Ionis制药公司报道了其GalNAc缀合ASO的研究进展。其研究结果证明，GalNAc的缀合修饰可以使第二代ASO在小鼠肝脏中的效能提高6-10倍。相对于上一代2’-MOE修饰ASO，将GalNAc缀合与下一代cEt修饰ASO结合起来，可以使ASO效能提高60倍。在利用ASO治疗性地抑制肝脏靶基因的表达方面，该项研究结果将可以转化到人体试验当中，这为提高ASO的治疗指数、降低治疗成本，以及支持每月给药一次的临床方案提供了可能。

表2 Galnac-ASO candidates in development pipeline

3. Galnac-microRNA

除了上述siRNA与ASO外，GalNAc也被应用于微小RNA（microRNA）拮抗核酸（antagomir）的递送。Regulus Therapeutics Inc.开发了一种治疗丙肝的核酸药物RG-101，该药物的核心分子是miRNA-122的拮抗核酸，该拮抗核酸通过Regulus公司专利所有的连接技术与三触角GalNAc相连，从而得到RG-101。RG-101可以高效的被肝细胞胞吞，抑制miRNA-122的表达，从而实现良好的抗丙肝治疗效果（miRNA-122对HCV的病毒复制十分重要）。其临床I期研究结果证明，该药物在2 mg/kg剂量下单独用药第29天即可将病人平均病毒载量降低4.1个Log10值，显示出强有力的抗病毒效果。

表3 Galnac-microRNA candidates in development pipeline